La telenovela narra la historia de Aurelio Casillas (Rafael Amaya), uno de los narcotraficantes más importantes de México en los años 90. La única ambición de Aurelio era convertirse en el narco más poderoso de México, sin importarle ser cauteloso y mucho menos llamativo. Logró tener fortuna, mujeres, casas, edificios y mansiones sin mucho esfuerzo.

Todos Creen que El Señor De Los Cielos murió en aquella camilla de hospital pero es mentira. Ahora Aurelio regresará de la muerte a vengarse de los que osaron traicionarle. Aurelio Casillas vuelve para buscar venganza de sus enemigos con la ayuda de su resucitada e inquebrantable amante Mónica Robles y su fiel hermano Víctor "Chacorta" Casillas buscará retomar el vuelo y recuperar la silla del Capo De Capos, pero el no es el único contendiente pues ahora José María "El Chema" Venegas buscará reclamar para si ese título y enviar de nuevo al señor de los cielos a donde cree que debe estar. Además, ahora la solitaria agente Leonor "La Colombiana" Ballesteros deberá atrapar a Casillas sin la ayuda de su compañero Marcos Mejia que fue asesinado por Heriberto Casillas. Ella tendrá la ayuda de el Gobernador de Jalisco, su hija Victoria Nevarez y su marido Ignacio Miravalle y con la muerte del gobernador todos deberán tomar bando del Chema o Aurelio pues ambos iniciarán una carrera para llegar a la presidencia de Jalisco y reclamar dicho territorio, en una historia de tragedias y muerte Aurelio deberá enfrentar una guerra larga, sangrienta y de desgaste pues con la muerte de su amada Ximena, el atentado en contra de su sobrino, su amor fugaz por Victoria y con la sombra del Chema Venegas persiguéndole deberá retomar el vuelo a su preciado cielo pero con la sorpresa de que su hija Rutila lo hará abuelo de su peor enemigo.

El Señor de los Cielos está preso en un bunker de la marina mexicana. Ha pasado meses encerrado entre cuatro paredes sin saber si es de día o de noche, soportando el duro castigo de torturadores que buscan sacarle los nombres y paraderos de sus cómplices. Pero Aurelio no ha abierto la boca, porque el verdadero dolor no lo siente en el cuerpo con cada golpe, sino por dentro, en su conciencia, por haber perdido su libertad, su imperio, la vida de Heriberto, su primogénito, el cariño de sus hijas, de Mónica Robles y de todas las mujeres que lo amaron

En México cambia de sexenio y de gobierno, pero esta vez, detrás de los hilos del poder están las manos del criminal más hábil de la historia del país. Aurelio Casillas, asociado con estrategas políticos, ha logrado colocar a un títere de sus aliados en el sillón de los Pinos, alcanzando al fin el sitio que tanto anheló: la cima del poder.

En esta quinta temporada del Señor de Los Cielos, Aurelio está enfrentado a alguien que generará muchos conflictos en México, su objetivo no será el gobierno, mucho menos la DEA u otros carteles, regresará con un solo objetivo y es que ahora luchará una nueva muerte, pero con su propia familia, este será un directo enfrentamiento con su sobrino Víctor Casillas Jr.

Aurelio Casillas “El Señor de los Cielos” desatará una vez más una guerra en México, pero en esta ocasión no será contra el gobierno, la DEA u otros cárteles… sino contra su propia familia. Después de que Emiliana lograra meterse en la vida de Aurelio Casillas y de que los federales lograran localizar a los prófugos más famosos Aurelio Casillas quien ha recuperado toda la fortuna que perdió y finalmente siente la necesidad de retirarse. Pero es tiempo de retribución, el odio que sembró desde que vendió su alma al demonio del narcotráfico ahora está llamando a su puerta con la cara y la sangre de las muchas personas inocentes que él destruyó. Aurelio comprenderá que sus riquezas son una ilusión, y que después de haber sido el gran cazador que era, ahora se convertirá en la presa. Las mujeres que maltrató, los hombres que traicionó, las marionetas políticas que puso en el poder, e incluso sus propios hijos se volverán contra él. ¿Ha llegado el momento de que Aurelio pague por sus pecados?