Brooklyn, New York'ta 1970 yılında dünyaya gelen Samantha Mathis, tanınmış oyuncu Bibi Besch'in kızı olarak sanatla iç içe büyüdü. Annesinin mesleğinin etkisiyle erken yaşlarda oyunculuğa yönelen Mathis, zamanla televizyon dünyasının güvenilir ve yetenekli isimlerinden biri hâline geldi. Kariyeri boyunca ağırlıklı olarak ekrana yansıyan Mathis, özellikle Amerikan televizyonunun köklü yapımlarında üstlendiği roller sayesinde dikkat çekti. Seyircilerin yakından tanıdığı hukuk draması Law & Order: Special Victims Unit'te farklı dönemlerde birbirinden bağımsız üç ayrı karakteri canlandırdı; bu durum, onun sahip olduğu geniş oyunculuk yelpazesini ve yapım ekibinin oyuncuya duyduğu güveni açıkça ortaya koyuyor. Aynı evrenin bir diğer yapımı olan Law & Order: Criminal Intent'te Christine Ansel rolüyle de izleyicinin karşısına çıktı. Mathis'in portföyünde yalnızca hukuk dramalarıyla sınırlı olmayan çarpıcı roller yer alıyor. Tıp dünyasını konu alan iki önemli yapımda da iz bırakan oyuncu, Grey's Anatomy'de Melinda Prescott ve House M.D.'de Maria Prodeman karakterlerine hayat verdi. Her iki dizi de dönemlerinin en popüler yapımları arasında gösterildiğinden bu roller, Mathis'in televizyon kariyerindeki en görünür anları arasında sayılabilir. Bunların yanı sıra gizemli atmosferiyle kült bir izleyici kitlesine ulaşan Lost dizisinde Olivia karakterini üstlendi ve The Good Wife'ta Bonita Yarrow olarak ekrana geldi. Farklı türlerde ve tonlarda rolleri kolaylıkla kucaklayabilen Mathis, Amerikan televizyonunun pek çok başarılı yapımına katkı sunmuş, her projede inandırıcı ve sağlam bir performans çizgisi korumuş bir isim olarak öne çıkıyor. Annesinden devraldığı oyunculuk tutkusunu kararlılık ve çeşitlilikle besleyen Mathis, ekrandaki varlığını onlarca yıl boyunca sürdürmeyi başardı.