Samuel Henry John Worthington, 2 Ağustos 1976 tarihinde Godalming, Surrey, İngiltere'de dünyaya gelmiştir. Henüz altı aylıkken ailesiyle birlikte Perth, Batı Avustralya'ya taşınan Worthington, çocukluk ve ilk gençlik yıllarını burada geçirdi. Gençliğinde bir süre inşaatlarda tuğla ustası olarak çalıştıktan sonra, içindeki oyunculuk tutkusunu takip ederek prestijli Ulusal Dramatik Sanat Enstitüsü'ne (NIDA) girdi ve 1998 yılında buradan mezun oldu. Mezuniyetinin ardından kariyerine Avustralya televizyon ve sinemasında başlayan oyuncu, "Bootmen" (2000), "Dirty Deeds" (2002) ve "Gettin' Square" (2003) gibi yapımlarda rol aldı. Ancak onu kendi ülkesinde yıldız statüsüne taşıyan ve Avustralya Film Enstitüsü (AFI) En İyi Erkek Oyuncu ödülünü kazandıran yapım, eleştirmenlerce çok beğenilen bağımsız drama "Somersault" (2004) oldu. Avustralya'daki başarısının ardından uluslararası projelere yönelen Worthington, Hollywood'daki ilk büyük çıkışını "Terminatör Kurtuluş" (Terminator Salvation) (2009) filminde canlandırdığı Marcus Wright karakteriyle yaptı. Ancak onu küresel bir ikon haline getiren ve sinema tarihinde kalıcı bir yer edinmesini sağlayan rol, James Cameron'ın yönettiği ve gişe rekorları kıran çığır açıcı bilimkurgu destanı "Avatar"da (2009) canlandırdığı Jake Sully karakteri oldu. Bu film, dünyanın en çok hasılat yapan filmi unvanını kazanarak Worthington'ın kariyerinde eşi benzeri görülmemiş bir dönüm noktası yarattı. "Avatar"ın getirdiği büyük ivmeyle aksiyon ve fantastik sinemanın aranan yüzlerinden biri haline gelen oyuncu, "Titanların Savaşı" (Clash of the Titans) (2010) ve devam filmi "Titanların Öfkesi" (Wrath of the Titans) (2012) filmlerinde Perseus karakterine hayat verdi. Aynı dönemde, popüler video oyunu serisi "Call of Duty: Black Ops"ta (2010) ana karakter Alex Mason'ı seslendirerek oyun dünyasında da geniş bir hayran kitlesi edindi. Sonraki yıllarda kariyerini farklı türlerdeki projelerle zenginleştirmeye devam eden Worthington; gerçek bir hikayeye dayanan dağcılık gerilimi "Everest" (2015), Mel Gibson'ın yönettiği Oscar ödüllü savaş draması "Savaş Vadisi" (Hacksaw Ridge) (2016), fantastik dram "Kulübe" (The Shack) (2017) ve psikolojik gerilim "Fractured" (2019) gibi filmlerde rol aldı. Yakın dönemde, sinema tarihine geçen rolüne "Avatar: Suyun Yolu" (Avatar: The Way of Water) (2022) ile geri dönerek serinin başarısını sürdürdü. Worthington, önümüzdeki yıllarda vizyona girecek diğer "Avatar" devam filmlerinde de başrolü üstlenmeye ve "Under the Banner of Heaven" (2022) gibi prestijli televizyon projelerinde yer alarak kariyerini çeşitlendirmeye devam etmektedir.